背景：

對(duì)于一般疾病的臨床治療方法，首先考慮安全性，然后考慮療效、費(fèi)用等。在癌癥治療中，由于患者求生的目的更明確，可能選擇的順序不同。對(duì)癌癥的治療，更多以最大限度提高患者生存期和生存質(zhì)量為原則。手術(shù)、化療和放療是眾所周知的癌癥3大標(biāo)準(zhǔn)療法，免疫治療則被稱為癌癥的“第四種療法”。

與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，免疫療法的臨床運(yùn)用時(shí)間雖然不長(zhǎng)，但是她從“癌癥發(fā)生的根本機(jī)制”著手，開(kāi)創(chuàng)了新的治療方向并取得了眾多矚目的成果，現(xiàn)在越來(lái)越受到患者和醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，特別是PD1的問(wèn)世，為部分癌癥患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)也改變了傳統(tǒng)治療的思路。

[注]:本文介紹的相關(guān)內(nèi)容，均為日本國(guó)家授權(quán)并取得專利的免疫治療方法。

人，為什么會(huì)患癌癥?

從癌癥的由來(lái)說(shuō)起，人體中約有40~60兆個(gè)細(xì)胞，每分鐘約有1億個(gè)的新老細(xì)胞交替。人體在復(fù)制新細(xì)胞時(shí)，部分復(fù)制會(huì)產(chǎn)生偏差，復(fù)制失敗的細(xì)胞即被認(rèn)為是“癌細(xì)胞”(有的細(xì)胞是被病毒感染的)。成人每人每天產(chǎn)生約3,000-5,000個(gè)新的“癌細(xì)胞”，與此同時(shí)，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)清除掉它們，從而達(dá)到平衡，保持機(jī)體的正常狀態(tài)。只有當(dāng)體內(nèi)癌細(xì)胞的力量超過(guò)免疫細(xì)胞的力量時(shí)，人體才會(huì)失去平衡，罹患癌癥。癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的斗爭(zhēng)大戲，科學(xué)上被稱為“免疫編輯”(Immuno-editing)。整個(gè)過(guò)程通常橫跨十幾年，甚至幾十年。

第一章：免疫清除(Elimination Phase)

免疫系統(tǒng)強(qiáng)勢(shì)，出來(lái)一個(gè)癌細(xì)胞，就干掉一個(gè)。

第二章：免疫平衡(Equilibrium Phase)

“社會(huì)動(dòng)蕩”，癌細(xì)胞不斷冒出，免疫系統(tǒng)很忙，不停地殺，但無(wú)法除根。

第三章：免疫逃逸(Escape Phase)

免疫系統(tǒng)失效，癌細(xì)胞逃脫監(jiān)管，甚至策反免疫系統(tǒng)，助紂為虐。這時(shí)才有我們看到的癌癥。

其中第二步時(shí)間最長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞能和人體免疫系統(tǒng)形成長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的“免疫平衡”。雖然這以前只是假說(shuō)，但是隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，現(xiàn)在越來(lái)越多事實(shí)證明了它的存在。

什么是免疫治療?

免疫治療就是利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法，一般分為兩類：第1類是免疫檢查點(diǎn)抑制藥劑(CPI)，如PD-1;第2類是免疫細(xì)胞療法，例如DC(樹(shù)突細(xì)胞)疫苗、活化NK或各種T細(xì)胞，CAR-T技術(shù)等。

免疫細(xì)胞療法通過(guò)提取患者自體的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)使免疫細(xì)胞更有活力和殺傷力，并且大量繁殖再重新注入患者體內(nèi)，讓強(qiáng)大的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞斗爭(zhēng)，達(dá)到抗腫瘤的治療目的。

免疫治療的適應(yīng)癥

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPI)

通俗的說(shuō)，免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來(lái)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑分為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗兩種，目前由已經(jīng)批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌等的治療。從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫機(jī)制看，研發(fā)者認(rèn)為其可以針對(duì)幾乎所有的癌癥，但是藥物需要謹(jǐn)慎的臨床試驗(yàn)證據(jù)。其他癌癥的運(yùn)用還在臨床試驗(yàn)中。

免疫細(xì)胞治療

除部分白血病和部分惡性淋巴瘤外，免疫細(xì)胞治療基本適用于所有的癌癥，包括晚期癌癥和其他難以治療的癌癥。即使是手術(shù)、化療、放療難以治療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)癌，通過(guò)免疫治療，也有可能達(dá)到癌癥病灶縮小，抑制癌癥的發(fā)展，甚至使癌細(xì)胞完全消失的效果。此外，免疫治療也可以用于術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)防。免疫細(xì)胞治療可以與手術(shù)，化療，放療同時(shí)組合使用，因使用的是自體免疫細(xì)胞，所以副作用更小，可期待的治療效果更好，還可以緩解化療帶來(lái)的副作用，從而最大限度提高癌癥患者生存質(zhì)量。

樹(shù)突細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與運(yùn)用

Dr.Ralph Marvin Steinman是國(guó)際著名的免疫學(xué)者、細(xì)胞生物學(xué)家，1973年他與Dr.Zanvil.A.Cohn一起發(fā)現(xiàn)了“樹(shù)突細(xì)胞”(dendritic cell，也稱DC細(xì)胞)其基本機(jī)制，并在2011年10月3日被授予了諾貝爾生理學(xué)、醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

其實(shí)拉爾夫?斯坦曼博士在2007年被診斷為胰腺癌，利用其研究的樹(shù)突細(xì)胞機(jī)制，拉爾夫博士對(duì)自己進(jìn)行了免疫治療，他繼續(xù)生存了4年。拉爾夫博士對(duì)自己的免疫治療采用的是體外培養(yǎng)樹(shù)突細(xì)胞后回注的方法。同時(shí)期，日本的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也在采用類似的方法對(duì)患者進(jìn)行免疫治療。

[注]：用于免疫治療的樹(shù)突細(xì)胞來(lái)自于自體血液中的單核細(xì)胞，在免疫細(xì)胞群中承擔(dān)發(fā)現(xiàn)“癌細(xì)胞”并傳達(dá)信息的任務(wù)，傳達(dá)出的信息指令其他免疫細(xì)胞攻擊“癌細(xì)胞”。

▲樹(shù)突細(xì)胞的作用機(jī)制

日本的免疫細(xì)胞治療

日本的免疫細(xì)胞治療包括：αβT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、攜帶長(zhǎng)鏈抗原的DC疫苗(樹(shù)突細(xì)胞疫苗)、NKT細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種治療方式。其中樹(shù)突細(xì)胞是公認(rèn)最有效的，也是對(duì)實(shí)體瘤治療效果最好的。在實(shí)際治療中，根據(jù)每位患者的個(gè)體情況，使用一種或多種混合細(xì)胞的進(jìn)行治療。

樹(shù)突細(xì)胞疫苗的基本原理是，通過(guò)起主要作用的樹(shù)突細(xì)胞識(shí)別和引導(dǎo)，再利用其他攻擊性免疫細(xì)胞鏟除癌細(xì)胞。目前接受回注方式免疫治療的多為中晚期癌癥患者，免疫治療還可以和其他標(biāo)準(zhǔn)治療方法同時(shí)使用，如放療、化療和PD1。目前為止公布的信息中，這種方法幾乎沒(méi)有副作用。

日本進(jìn)行免疫治療的大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的方法：分別在體外培養(yǎng)樹(shù)突細(xì)胞疫苗(利用癌抗原增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力)和其他攻擊性免疫細(xì)胞，之后回注體內(nèi)。主要機(jī)制是體外培養(yǎng)樹(shù)突疫苗并活性化某攻擊性免疫細(xì)胞(使其更具有攻擊能力)。2007年開(kāi)始臨床治療，公布的臨床有效率約50%(有效包括腫瘤消失、縮小或無(wú)進(jìn)展, 根據(jù)癌癥的種類不同)，一個(gè)療程的治療周期約為3至4個(gè)月共5-6次回注。

▲樹(shù)突細(xì)胞疫苗治療流程

隨著PD1在歐美、日本上市，實(shí)際運(yùn)用于臨床后取得治療成效，免疫治療被越來(lái)越多的人了解后接受。但同時(shí)，免疫治療是個(gè)體化治療，需要具備極高水平的免疫學(xué)知識(shí)、臨床免疫治療經(jīng)驗(yàn)以及完善的管理流程，并有醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在國(guó)的授權(quán)等法律保證，才能保證患者的切身利益。在日本，有一些免疫細(xì)胞治療機(jī)構(gòu)已經(jīng)采取上述兩種療法同時(shí)開(kāi)展治療。聯(lián)合療法是一種嶄新的治療方法，完全有理由期待其治療效果，這可能將是今后癌癥治療的主流方法。但是聯(lián)合療法需要主治醫(yī)師具有豐富的腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)和對(duì)免疫學(xué)的深厚的理解及運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)，首先確保患者的安全，臨床效果還有待數(shù)據(jù)證明。

免疫治療的實(shí)例

日本就醫(yī)網(wǎng)介紹，據(jù)日本國(guó)內(nèi)免疫治療機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，截止到2016年3月末，該機(jī)構(gòu)實(shí)際治療的患者人數(shù)已超過(guò)19,000人，已進(jìn)行的超過(guò)150,000次的免疫細(xì)胞治療，患者包括日本國(guó)內(nèi)的患者和海外慕名而來(lái)的外國(guó)患者。