電話咨詢
18717796589
郵件預約
info@morimt.net
人們一直期望著有一種癌癥疫苗能夠出現，能幫助免疫系統識別并清除癌細胞。于是，科學家們嘗試通過對腫瘤細胞進行基因測序，尋找高免疫原性的的新生抗原（Neoantigen），然后制成個性化的腫瘤疫苗，再注射到患者體內以激活免疫細胞，促使患者自身的抗腫瘤免疫反應。實驗證明，新生抗原是腫瘤免疫治療的理想標靶，因為新生抗原只在腫瘤中有特異性表達，所以幾乎不太可能誘導耐受性，損傷正常組織細胞。
個性化腫瘤疫苗
新生抗原的腫瘤疫苗與其他抗癌藥相區別的特點是“個性化”，也就是每個患者使用的疫苗都來自自體基因突變，各不相同，就如同中醫所說的“因人而異”。這種方法最重要的基礎是基因測序技術的快速發展，可以容易的針對患者進行全基因組和RNA測序，找出所有突變基因后通過復雜的計算，鎖定最容易引發免疫反應的“靶點”，再以此設計疫苗對患者治療。
新生抗原是僅在癌細胞上發現的蛋白質。由于它們具有來自癌細胞的獨特性質，靶向它們可以讓患者的免疫系統發現并攻擊癌細胞，而不攻擊健康細胞。
癌癥是棘手的，因為異常細胞的快速生長往往可以繞過許多防御機制，不被免疫系統發現。新生抗原的免疫原性更強，我們可以把新生抗原想象成癌細胞表面的無線電天線，我們的目標是找到這些天線，并觸發T細胞來攻擊癌細胞。目前發現樹突狀細胞是自強的看遠物質傳導細胞，用樹突狀細胞接到T細胞，或者直接讓T細胞攜帶新生抗原都是臨床治療的方法。
除了產生最強免疫反應的新生抗原外，研究人員目前還在進行研究和評估新生抗原最有效的遞呈路徑。由于每種疫苗的生物學特性不同，每種疫苗平臺都有其自身優缺點，但它們都試圖利用新抗原來誘導抗腫瘤反應。
以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗方法，有幾個基于這些方法的早期臨床試驗正在進行中。
多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。然而，與其他平臺不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的額外成分——佐劑（adjuvant）。佐劑必須與新生抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反應。
產生新抗原多肽的RNA分子也可作為靶向癌細胞的疫苗平臺。RNA疫苗不需要額外的佐劑來刺激免疫反應，因為它是許多病原體的遺傳物質，我們的免疫系統已經對這些病原體分子保持警惕。然而這種疫苗平臺研發起來也相對困難。
樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞（APCs）在人體免疫中發揮重要作用，它們處理抗原并將其呈遞在細胞表面，然后刺激T細胞反應。它的缺點有兩個，一是高成本，二是勞動密集型制造過程。
新生抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤進行個性化接種的，雖然不同的公司在開發這些疫苗時會存在一些差異，但制造新生抗原疫苗往往按照以下步驟：
從病人身上提取腫瘤樣本，進行進一步的實驗室測試。這使得研究人員有能力對腫瘤的輪廓做出更詳細的推斷；
研究人員對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子組（基因組中最終產生蛋白質的部分）進行測序。
這一步涉及識別患者特定的腫瘤突變，即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統的反應，并吸引T細胞攻擊癌細胞。一些公司正在開發它們的數據，以及預測算法，以達到更高的精確度；
基于預測的新抗原能夠刺激免疫系統對癌細胞發起攻擊，利用傳遞載體（如樹突狀細胞、RNA等）設計個性化疫苗；
開發出疫苗之后，將其注射給病人。
該研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接種一種以樹突狀細胞為載體的疫苗。結果表明，這些新抗原的釋放刺激了更多T細胞的產生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統，對需要攻擊的癌細胞做出反應。
Neon Therapeutics公司的兩位聯合創始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進行了其中一項研究。在這項研究中，6名黑色素瘤患者接種了一種由多達20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2.5年內，其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點抑制劑的額外治療后，癌癥痊愈。
德國美因茨約翰內斯古騰堡大學研究人員、癌癥治療公司BioNTech創始人兼首席執行官Ugur Sahin利用RNA分子研發疫苗，每種疫苗都含有10種新抗原混合物。這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23個月內，8名患者擺脫了癌癥，一名患者在接受檢查點抑制劑治療后病情好轉。
首先是德國的Wolfgang Wick教授領導的研究團隊，利用腫瘤相關抗原以及腫瘤特異性的新生抗原，作為靶點，設計個性化腫瘤疫苗，治療難治性膠質瘤。一共入組了16位患者，在常規治療結束后，序貫安排腫瘤相關抗原制備的疫苗和腫瘤新生抗原制作的疫苗，皮下注射治療。結果高達92%的患者對其產生了免疫應答；新生抗原相關的疫苗注射后，80%的患者產生了免疫應答。從影像學上評估，有1名患者腫瘤完全消失，至今已生存超過35個月；另有4名患者，腫瘤明顯縮小；3名患者腫瘤穩定。15名療效可評價、長期隨訪的患者，中位總生存時間達到了29個月，超過了歷史記錄。
后面一篇是來自哈佛大學的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領導的團隊。Catherine J. Wu教授正是去年7月發表的那篇針對惡性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的領導者。這一次，她和她的研究團隊，利用類似的方案，設計針對新生抗原的個性化疫苗，用來治療難治性膠質瘤。他們招募了10名志愿者，2名患者由于特殊原因（找不到足夠的新生抗原或者在制備新生抗原相關的個性化疫苗期間，疾病已經進展）退出了臨床試驗。最終只有8名患者，接受了個性化腫瘤疫苗治療。治療后，大多數患者體內均可觀察到針對新生抗原的免疫應答，但是由于入組患者均為難治性膠質母細胞瘤，整體的客觀療效，仍有待提高。整組患者的中位總生存時間為16.8個月，與歷史記錄基本吻合。此外，該臨床試驗入組患者病情較重，在接受個性化疫苗治療期間，或長或短地都接受過不同劑量的地塞米松治療，而地塞米松治療會抑制抗癌免疫反應，這或許也是造成該臨床試驗療效不如預期的原因之一。
目前新抗原面臨的挑戰包括個性化疫苗的配方，以及制造過程中的時間滯后問題。
針對患者的腫瘤特征，每種疫苗都具有特異性，需要時間來提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會刺激理想的免疫反應、研發疫苗，然后進行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善，未來這些時間線都可能會縮短。
到目前為止，業內只進行了小規模的臨床試驗，主要集中于高突變癌癥，如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著制藥公司和醫療機構加緊進行更多的第二階段試驗，證明各自疫苗的有效性，這一領域將成為更大的研究重點。
特別是，隨著研究人員對新抗原了解的不斷加深，結合手術、放療、藥物治療的復合免疫療法是高療效治療方法的大趨勢。
我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原來刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點上，但也開始出現一些著眼于其他策略的新興研究。
基因修飾型T細胞療法提供了另一種靶向新抗原的方法，并可能與新抗原疫苗一起，作為一種雙重療法。
? 上海 仰和健康管理（上海）有限公司.
備案號:滬ICP備18023669號-1
特別聲明：本平臺提供之海外醫療協調服務非醫療行為，醫療服務由醫療機構提供。