2020年，癌癥光免疫療法率先在日本獲批。2021年，日本已將光免疫療法作為“不可切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸部癌”的治療方法納入保險(xiǎn)范圍,領(lǐng)先于世界其他國家,為全世界患者開啟治療新篇章。

開發(fā)該療法的美國國立癌癥研究所(NCI)的小林久隆博士被任命為光免疫醫(yī)學(xué)研究所所長，該研究所于2022 年4月在日本關(guān)西醫(yī)科大學(xué)成立。此次專訪中，小林教授將為大家展望未來光免疫療法在癌癥治療中的進(jìn)展和應(yīng)用。

小林久隆--美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)/美國國家癌癥研究所(NCI)分子成像項(xiàng)目首席研究員。1987年畢業(yè)于日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)部。曾在京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任NIH臨床研究中心研究員和NCI高級(jí)研究員。2022年起兼任關(guān)西醫(yī)科大學(xué)特聘教授、光免疫研究所所長。

Q：什么是光免疫療法?

小林教授：

光免疫療法由兩部分組成：(1)注射藥物。(2)用近紅外光照射。其原理是將光敏物質(zhì)和選擇性與特定細(xì)胞結(jié)合的載體的復(fù)合物作為藥物給病人服用。當(dāng)光敏物質(zhì)在病變部位積累后，用特定波長的光照射，通過光化學(xué)和物理過程引起目標(biāo)細(xì)胞的壞死或消除。

2020年，光免疫療法藥物 Akalux在全球首次獲批用于“不可切除、局部晚期或局部復(fù)發(fā)的頭頸癌”適應(yīng)癥。

在光免療法中，一種攜帶抗原EGFR(在許多頭頸癌細(xì)胞上表達(dá))的抗體(西妥昔單抗)和光敏劑IRDye700DX(IR700)的復(fù)合物被注射到患者體內(nèi)，該藥物在1天后聚集于癌細(xì)胞。用近紅外光照射病灶激活I(lǐng)R700，該藥物即破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，并選擇性地殺死癌細(xì)胞。

用于照射的近紅外光通常對(duì)正常細(xì)胞無害，而光敏劑IR700本身也沒有生物毒性，游離的IR700很快就會(huì)從尿液中排出。

Q：西妥昔單抗也用于治療EGFR陽性的結(jié)直腸癌。治療其他類型的癌癥時(shí)也會(huì)用到各種單抗藥物。理論上，如果能根據(jù)癌癥類型調(diào)整抗體，用光照射合適的部位，是不是就可以治療多種癌癥呢?

小林教授：

沒錯(cuò)，但這并不是光免疫療法的全部機(jī)制。雖然說80~90%的癌細(xì)胞可能會(huì)在初始治療后消失，但病人自身的免疫系統(tǒng)對(duì)于最后徹底清除癌癥也至關(guān)重要。

癌細(xì)胞被近紅外光首次攻擊破壞后會(huì)釋放一些成分，這些成分作為癌抗原會(huì)激活周圍的免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)，增強(qiáng)病人的抗腫瘤免疫力來攻擊剩余的癌細(xì)胞。光免疫療法的優(yōu)勢(shì)就在于它比現(xiàn)有療法副作用小，而且不會(huì)損害病人自身的免疫系統(tǒng)，因此可以調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)消除微小殘留病(MRD)。光免疫療法有治療多種實(shí)體瘤的潛力。

Q：為什么首先獲批用于頭頸部癌?

小林教授：

頭頸部是一個(gè)可以相對(duì)容易和安全地進(jìn)行光免疫療法的部位，對(duì)光免疫療法有很大的需求。為了達(dá)到治療效果，必須使用設(shè)備將近紅外光照射到所需位置。而頭頸部癌靠近體表，是一種可以通過光免疫療法輕松治療的癌癥類型。此外，治療后的炎癥和出血等問題，以及癌細(xì)胞侵蝕組織導(dǎo)致的穿孔風(fēng)險(xiǎn)，都不可避免地使食管等部位的治療更加困難。盡管頭頸癌需要注意頸動(dòng)脈出血的問題，但它確是相對(duì)安全的治療區(qū)域。

從“治療難易度”的角度來看，乳腺癌和宮頸癌也是治療的靶點(diǎn)。但對(duì)比這些已有明確治療手段的部位，已有的頭頸部癌的治療手段仍然無法滿足治療需求。通常一線治療是手術(shù)和放療，但頭頸部癌的切除從美容的角度來說難度很大，而且在復(fù)發(fā)后治療難度特別大。此外，現(xiàn)有的治療方法存在損傷與日常生活直接相關(guān)功能的風(fēng)險(xiǎn)，例如吞咽和呼吸。為了保存器官的功能，可以選擇性殺死癌細(xì)胞的光免疫療法非常必要。在此背景下，第一步是獲得對(duì)不可切除或復(fù)發(fā)性頭頸部癌癥的批準(zhǔn)，作為推進(jìn)光免疫療法對(duì)各種類型癌癥臨床試驗(yàn)的立足點(diǎn)。

Q：您在NCI維持自己實(shí)驗(yàn)室的同時(shí)，出任關(guān)西醫(yī)科大學(xué)光免疫研究所所長。你們將臨床和研究基地設(shè)在日本的原因是什么?

小林教授：

許多日本教授都曾在美國的研究機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)，但回國后有些人無法繼續(xù)研究。我認(rèn)為，有必要設(shè)立這樣的設(shè)施和機(jī)構(gòu)，讓這些研究人員可以在必要時(shí)來這里進(jìn)行研究。

光免疫研究所下設(shè)三個(gè)部門：基礎(chǔ)發(fā)展部、免疫學(xué)部、腫瘤病理學(xué)部。我們收集患者的血液和尿液樣本以及病理標(biāo)本，在治療前后進(jìn)行比較，計(jì)劃開發(fā)一個(gè)對(duì)未來治療政策和技術(shù)有用的系統(tǒng)。

Q：為了擴(kuò)大光免疫療法適應(yīng)癥，今后還需要做哪些方面的努力?

小林教授：

為了今后擴(kuò)大光免疫療法的適應(yīng)癥，需要完善機(jī)制，進(jìn)一步增強(qiáng)患者自身的免疫力，改進(jìn)醫(yī)療器械，使激光能準(zhǔn)確照射到身體的深部。

增強(qiáng)免疫力，重要的是高效增殖免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)，并將他們匯聚在癌細(xì)胞中。一種方法是將其與IL-15聯(lián)合使用，從而延長腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)的壽命，TIL具有很強(qiáng)的浸潤腫瘤的能力。此外，還必須考慮選擇性消除抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)。我們已經(jīng)在縮小有希望抗體的范圍，并且正在計(jì)劃開始臨床研究。

常規(guī)抗癌藥物，特別是細(xì)胞毒性抗癌藥物也會(huì)攻擊免疫細(xì)胞。因此，在癌癥的光免疫治療中，我們基本上不采用與抗癌藥物聯(lián)合使用來提高治療效果的策略。

除非近紅外光到達(dá)光敏劑，否則光免疫療法不會(huì)有效。但是身體內(nèi)部復(fù)雜，存在死角。今后，為了針對(duì)胰腺癌和膽管癌等發(fā)生在身體深處的癌癥，我們將開發(fā)一種能將光源準(zhǔn)確放置在癌病灶附近的技術(shù)，例如從膽管支架照射光的技術(shù)。光纖技術(shù)和導(dǎo)管的發(fā)展也需要精準(zhǔn)醫(yī)療的概念。

為了改進(jìn)光免疫療法，臨床實(shí)踐和研究，以及國內(nèi)醫(yī)療器械制造商之間的有機(jī)合作必不可少。為此，我想在未來成立一個(gè)聯(lián)盟來加速臨床開發(fā)和基礎(chǔ)研究。

進(jìn)行中的光免疫治療

將圓柱形擴(kuò)散器插入放置在腫瘤中的特殊針導(dǎo)管中，用于治療復(fù)發(fā)性口咽癌(左)。光從擴(kuò)散器發(fā)出(右)。